Holestatisko aknu slimību ārstēšanas principi

Tiek dota holestāzes klasifikācija un galvenie cēloņi, intrahepatiskās holestāzes etioloģija un patoģenēze, holestāzes klīniskās izpausmes. Tiek apskatīti galvenie terapijas, ķirurģiskās ārstēšanas un ar narkotikām nesaistītās ietekmes uz holestāzi un tās pozitīvajiem virzieniem.

Tika prezentēta holestāzes klasifikācija un galvenie iemesli, intrahepatiskās holestāzes etioloģija un patoģenēze, kā arī holestāzes klīniskās prezentācijas. Terapijas, atklātas ārstēšanas un nemedikamentozās iedarbības galvenie virzieni uz holestāzi un tās sekām.

Holestāze (holestāze; grieķu holeras žults + stāva stāvēšana) ir jāsaprot kā žults aizplūšanas samazināšanās vai pilnīga pārtraukšana, kas saistīta ar tā veidošanās, ekskrēcijas un / vai izdalīšanās pārkāpumu. Patoloģisko procesu var lokalizēt jebkurā vietā no hepatocītu sinusoidālās membrānas līdz divpadsmitpirkstu zarnas papillai.

Atgādiniet, ka žults veidošanās notiek vairākos posmos: 1) vairāku asiņu (žultsskābju, bilirubīna, holesterīna utt.) Uztveršana no asinīm hepatocītu bazolaterālās membrānas līmenī; metabolisms, kā arī jaunu komponentu sintēze un to transportēšana hepatocītu citoplazmā; 2) žults sekrēcija caur hepatocītu kanālikulāro (žults) membrānu žults kanāliņos; 3) turpmāka žults veidošanās žults ceļu un galu galā zarnās [3, 7].

Funkcionālā nozīmē holestāze nozīmē samazinātu žultiņu caurulē, ūdens un organisko anjonu (bilirubīna, žultsskābju) izdalīšanos caur aknām. Ar smagu holestāzi var rasties vielu atgriešanās hepatocītos (un vairumā gadījumu asinīs), kas jāizdalās ar žulti. Rezultātā žults uzkrājas hepatocītos un hipertrofētās Kupfera šūnās (tā sauktā šūnu bilirubinostāze) un paplašinātajos kanālos (kanālveida bilirubinostāze). Ar ekstrahepatisku holestāzi žults atrodas paplašinātajos interlobulārajos žultsvados (kaļamā bilirubinostāze) un aknu parenhīmā “žults ezeru” veidā..

Holestāze, kas ilgst vairākas dienas, izraisa potenciāli atgriezeniskas ultrastrukturālas izmaiņas. Noturīga holestāze ar vienlaicīgu iekaisumu un saistaudu reakciju noved pie neatgriezeniskas holestāzes un pēc mēnešiem / gadiem - žultsceļu fibrozes un cirozes attīstības.

Holestāzes klasifikācija un galvenie cēloņi. Pastāv ekstra- un intrahepatiskā holestāze (1. tabula). Pirmajā gadījumā mēs runājam par obstruktīvu dzelti, kurā rodas obstrukcija un / vai mehāniski bojājumi ekstrahepatiskos žultsvados. Intrahepatisko holestāzi izraisa žults veidošanās un transportēšanas pārkāpums hepatocītos vai intrahepatiskā žultsvada bojājumi (vai šo mehānismu kombinācija) [6]. Intrahepatiskā holestāze tiek sadalīta intralobulārā holestāzē, ko izraisa hepatocītu (hepatocelulāras) un kanāliņu (kanālveida) un ekstralobulāras (ductular) bojājumi, kas saistīti ar intrahepatisko žultsvadu bojājumiem [7]..

Holestāzes patoģenēze mehāniskās obstrukcijas laikā ir acīmredzama un neprasa detalizētu izpēti..

Runājot par intrahepatisko holestāzi, tās attīstībai ir daudzfaktoriāla rakstura. Tās galvenie cēloņi un attīstības mehānismi ir parādīti tabulā. 2.

Kā redzams no tabulas. 2, intrahepatiskās holestāzes patoģenēzei ir daudzfaktoriāla rakstura:

  • bazolaterālās, sinusoidālās un kanālveida membrānas funkciju pārkāpšana. Šīs parādības pamatā var būt hepatobiliārie transporta traucējumi, piemēram, transportētāja olbaltumvielu gēnu mutācijas un iegūtas transporta sistēmu disfunkcijas, kas izraisa kanālu vai holangiocelulāras sekrēcijas traucējumus;
  • hepatocītu plazmas membrānu sastāva un plūstamības izmaiņas ietekmē fermentu un receptoru darbību. Membrānas plūstamību nosaka fosfolipīdu un holesterīna attiecība. Samazināta membrānas plūstamība parasti ir saistīta ar augstu holesterīna līmeni, kas rodas ar zāļu holestāzi (estrogēni, anaboliskie steroīdi);
  • hepatocītu citoskeleta pārkāpums, kas noved pie mikrovilli izzušanas uz hepatocītu apikālās virsmas, kanālikulāras membrānas kontraktilitātes samazināšanās, kā arī var izraisīt paaugstinātu intracelulāru saspringto krustojumu caurlaidību un izraisīt žults apgrieztu plūsmu sinusoīdos [7]; žultsskābju mazgāšanas līdzeklis, kuras uzkrāšanās noved pie šūnu membrānu bojājumiem, citosola kalcija uzkrāšanās, intracelulāro hidrolāžu aktivizēšanas un hepatocītu nekrozes. Žultsskābes kavē hepatocītu reģenerāciju, aktivizē fibroģenēzi, izraisa galvenā histocompatibility kompleksa III klases antigēnu ekspresiju, predisponējot autoimūnu bojājumu attīstību. Turklāt tie veicina brīvo radikāļu uzkrāšanos, kas savukārt izraisa kasparāžu aktivizēšanu, kas galu galā noved pie žults ceļu epitēlija šūnu apoptozes.

Ņemiet vērā, ka vairums iepriekš uzskaitīto faktoru noved pie S-adenozilmetilsintetāzes aktivitātes samazināšanās, kā rezultātā tiek traucēta S-ademetionīna ražošana. Pēdējais saasina bioķīmisko procesu gaitu hepatocītos; hepatocelulārās membrānās samazinās fosfolipīdu saturs, samazinās Na + -K + -ATPāzes un citu nesējproteīnu aktivitāte, kas ietekmē arī membrānu plūstamību, žults komponentu uztveršanu un izdalīšanos. Tolu un sulfātu (glutationa, taurīna utt.) Šūnas šūnās ir samazinātas [1], kas ir galvenās detoksikācijas vielas, un tām ir arī izteikta antioksidanta iedarbība. To deficīts galu galā nosaka hepatocītu citolīzi ar jebkuras ģenēzes holestāzi [8].

Holestāzes klīniskās izpausmes ir vienādas un nav atkarīgas no tās attīstības etioloģijas un mehānismiem. Tos izraisa šādi faktori: 1) žults daudzuma samazināšanās vai neesamība zarnās; 2) pārmērīga žults elementu uzņemšana asinīs; 3) žults komponentu ietekme uz aknu šūnām un kanāliņiem.

Galvenais holestāzes klīniskais simptoms ir ādas nieze, kas ne vienmēr tiek atrasta. Kombinējot holestāzi un dzelti, var novērot atbilstošu ādas krāsu, urīna tumšošanos un fekāliju krāsas izmaiņas. Pacientu ādā papildus skrāpēšanas pēdām (niezošas ādas pavadoņiem) var redzēt arī citus holestāzes marķierus: sausumu, hiperpigmentāciju, ksantomas un ksanthelasmu. Ilgstoša holestāze, ko papildina steatorrēze, noved pie traucēta tauku uzsūkšanās ar taukos šķīstošo vitamīnu trūkumu, kas visbiežāk izpaužas kā aknu osteodistrofijas attīstība..

Ar žults cirozes veidošanos parādās arī portālās hipertensijas un aknu šūnu mazspējas pazīmes. Aknu šūnu mazspēja attīstās vidēji 3-5 gadus pēc holestātiskās dzeltes parādīšanās. Dažās slimībās (piemēram, primārā žults ciroze) portāla hipertensija var būt pirms cirozes veidošanās, veidojoties saskaņā ar presinusoidālo mehānismu.

Holestāzes laboratoriskās diagnostikas mērķis ir identificēt žults komponentus asins serumā vai hepatocītu vai žults ceļu epitēlija kanālu membrānu bojājumu pazīmes..

Holestāzes laboratoriskie marķieri ir: sārmainā fosfatāze (žults izoenzīms), leicīna aminopeptidāze, gamma-glutamiltranspeptidāze, 5’-nukleotidāze. Var būt arī žultsskābju, bilirubīna, holesterīna līmeņa paaugstināšanās.

Apsveriet galvenos terapijas, ķirurģiskās ārstēšanas un ar narkotikām nesaistītās ietekmes uz holestāzi un tās sekām.

Diētas terapija

Žults sāļu deficīts zarnu lūmenā nosaka holestāzes uztura pazīmes. Vienlaikus ar pietiekamu olbaltumvielu un kaloriju daudzumu pacientiem ieteicams ierobežot tauku daudzumu līdz 40 g / dienā. Vajadzības gadījumā pārtikas taukaino komponentu var papildināt ar enterāliem maisījumiem, kas satur vidējas ķēdes triglicerīdus, kuri tiek sagremoti un absorbēti zarnās pat tad, ja nav žultsskābju. Steatorrhea nosaka vajadzību bagātināt pārtiku ar taukos šķīstošiem vitamīniem un kalciju (vai ar papildu recepti zāļu formā) [6]. Ir ieteikumi ierobežot vara patēriņu, jo tas uzkrājas holestāzes laikā aknās, taču tie ir ļoti pretrunīgi.

Etioloģiskā ārstēšana

Etiotropiskā terapija ir paredzēta ierobežotam skaitam aknu slimību, parasti infekciozām. Ja mēs runājam par galvenokārt holestātiskām slimībām, tad nenoliedzami ir ķirurģiskas iejaukšanās panākumi, kuru mērķis ir žults ceļu dekompresija..

Žults ceļu dekompresija

Gan laparoskopiskās, gan laparotomiskās operācijas joprojām nezaudē savu aktualitāti. Pakāpeniski, attīstoties minimāli invazīvām tehnoloģijām, "lielo" operāciju biežums samazinās. Tiešām, apjoma ķirurģija ir nopietnāks ķermeņa ievainojums; Turklāt ar endoskopiskām metodēm paliek iespēja atkārtotai, tai skaitā minimāli invazīvai, intervencei. Tāpēc vairumā gadījumu mūsu Eiropas un Amerikas kolēģi par pirmās izvēles metodēm uzskata endoskopiskas obstruktīvas dzeltes ārstēšanas metodes. Ar viņu palīdzību, piemēram, ir iespējams novērst līdz pat 94% gadījumu, kad dažādu iemeslu dēļ ir aizsprostoti žultsvadi..

Klīnikās, kur tiek veikts liels skaits endobiliāro iejaukšanos (saskaņā ar Eiropas pētījumiem, vairāk nekā 40 gadā), komplikāciju procents ir ievērojami zemāks nekā centros, kur veic mazāk manipulāciju.

Žultsvada aizsprostojuma novēršanas metodes izvēle ir atkarīga no dzeltes cēloņa. Pamatā var izdalīt šādas endoskopisko ieguvumu metodes:

  • papillektomija (lielā divpadsmitpirkstu zarnas nipeļa (BDS) veidojumu noņemšana);
  • striktūras sadalīšana;
  • dzeltes cēloņa noņemšana (akmeņi, parazīti, stents);
  • striktīvu dilatācija (balons, bougienage);
  • stenšana (ar plastmasas vai metāla pašizplešanās stentiem);
  • fotodinamiskā terapija;
  • endo-ultrasonogrāfijas (EUS) metodes (holedohostomija, wirsungostomy, cistu kanalizācija, abscess).

Analizēsim katras metodes iespējas..

Papillektomiju izmanto labdabīgiem BDS veidojumiem, kas izraisīja traucētu aizplūšanu no žults vai aizkuņģa dziedzera kanāliem vai kuriem ir augsts ļaundabīgo audzēju risks. Pēc BDS noņemšanas tiek veikta kopējā žultsvada un aizkuņģa dziedzera galvenā kanāla stenšana, lai novērstu mutes pietūkumu un cicatricial stenozes attīstību [13, 16].

Striktūras sadali izmanto gadījumos, kad labdabīgs audzējs, kas nav audzējs, atrodas kanālu terminālajā daļā, kas nav augstāks par intramurālo daļu. Faktiski tiek veikta endoskopiskā papilomaskopterotomija (EPST), ko var veikt standarta veidā, pēc iepriekšēja sadalīšanas vai suprapapilāras holedohotomijas veidā. Ja nav iespējams kanulēt žultsvadu tieši caur muti, BDS iepriekšēju izdalīšanu no mutes veic, izmantojot gala (adatas) papilotomu. Šis paņēmiens ir bīstamāks un grūtāk izpildāms, it īpaši iesācējiem endoskopistiem.

Dažos gadījumos, kad striktūra atrodas BDS vai tās ampulas mutes līmenī, gareniskās krokas augšējā daļa var uzbriest. Šajos gadījumos izvirzītā daļa tiek sadalīta, tieši neizdalot BDS muti. Šo paņēmienu sauc par suprapapilāru holedohotomiju..

Gandrīz jebkura terapeitiska manipulācija ar žultsvadiem, īpaši, ja plānots atkārtot manipulācijas (piemēram, aizstāt stentus), sākas ar sekojošas piekļuves atvieglošanu, tas ir, ar EPST ieviešanu..

Dažreiz, visbiežāk ar holelitiāzi, dzeltes cēloni var pilnībā novērst. Litoekstrakciju var veikt, izmantojot pietiekami lielu skaitu endoskopisko instrumentu. Ja akmeņi ir lieli, tad tiek provizoriski veikta tā litotripsija. Ekskluzīvāki holedoholitiāzes ārstēšanas veidi ir litotripsija ar lāzeru un elektrohidrauliskā litotripsija. Šīs metodes tiek izmantotas holangioskopijas laikā. Tomēr ikdienas klīniskajā praksē tos reti izmanto augstas sarežģītības un dārgo izmaksu dēļ. Saskaņā ar mūsu datiem, endoskopiski var iegūt vairāk nekā 96%, pat lielus, akmeņus. Mūsdienās lieli akmeņi nav kontrindikācija endoskopiskās litoekstrakcijas veikšanai..

Helminti var kļūt par casuistic dzeltes cēloni. Veicot EPST, redzamu lielo parazītu ieguve un turpmāka ārstēšana ar narkotikām noved pie slimības izārstēšanas.

Ja striktūra atrodas virs kopējā žultsvada intramuralās daļas, tā izplešanās ir nepieciešama. Šim nolūkam endoskopijā tiek izmantotas divas metodes: balonu dilatācija un bougieurage. Atkarībā no striktūras ģenēzes, tās dilatācija var būt pēdējā vai pakāpeniskā apstrādes metode. Vairumā gadījumu ar labdabīgiem striktūriem (choledocho-choledochal anastomozes striktūra, biliodigestive anastomoze, pēc holedohtomijas, išēmiskas strictures pacientiem pēc aknu transplantācijas) ir nepieciešami vairāki dilatācijas seansi 1-2 gadus. Tajā pašā laikā starp manipulācijām striktūras zonā tiek uzstādīti pagaidu endobiliārie stenti, lai novērstu to sašaurināšanos.

Ļaundabīgas striktūras gadījumā dilatāciju var veikt kā manipulācijas posmu stenēšanas vai fotodinamiskās terapijas laikā.

Žultsvadu stentivizēšanu veic ar plastmasas vai nitinola stentiem. Abiem veidiem ir savas priekšrocības un trūkumi..

Plastmasas stendi ir pietiekami ātri 2–5 mēnešus, lai tie būtu aizsērējuši ar biezu žults saturu. Stenta aizsprostojums atkal izraisa dzeltes palielināšanos un holangīta attīstību. No otras puses, šos stentus ir viegli noņemt, un tos var aizstāt ar jauniem. Plastmasas stentu atkārtota izmantošana ir iespējama, bet nav praktiska.

Nitinola (metāla) pašdziedinošie stendi ir pārklāti un nav pārklāti. Šie stendi var darboties daudz ilgāk nekā plastmasas (līdz 1-2 gadiem), tomēr to noņemšana un nomaiņa ir daudz grūtāka. Pašdziedinošo stentu uzstādīšanu var ieteikt pacientiem ar nelabvēlīgu prognozi, kuru dzīves ilgums nepārsniedz 1 gadu (metastātiski aknu vārtu bojājumi, nedarbojami aizkuņģa dziedzera un žultsvadu audzēji). Vēl viena nitinola stentu negatīvā puse ir to augstās izmaksas [17, 25, 27].

Fotodinamiskā terapija - metode, kas sastāv no fotosensibilizatora intravenozas ievadīšanas, kas selektīvi uzkrājas audzēja audos. Tā rezultātā izglītības apjoms samazinās, tiek novērsts žultsvadu aizsprostojums. Šīs metodes efektivitāte un drošība holangiokarcinomas gadījumā ir pierādīta [18, 24]. Šis paņēmiens ir ļoti laikietilpīgs un dārgs, tāpēc Krievijas Federācijā klīniskajā praksē tas vēl nav atrasts.

Attīstoties endoskopiskajai ultrasonogrāfijai (EUS), attīstās arī medicīniskās punkcijas metodes, kas izstrādātas endoskopiskās ultraskaņas kontrolē. Tātad, lai novērstu obstruktīvu dzelti, literatūrā aprakstītas choledocho- un holestomijas metodes endoskopiskā ESM kontrolē. Metode sastāv no punkcijas, ar ultraskaņas kontroli pār paplašinātiem žultsvadiem vai žultspūsli caur divpadsmitpirkstu zarnas vai kuņģa sieniņu, kam seko to stenšana. Faktiski veidojas biliģējošas anastomozes.

Pastāv situācijas, kad choledoch tiek izspiests aizkuņģa dziedzera cista. Šajā gadījumā cistu aizplūšanu var veikt ESM kontrolē..

Endoskopisko obstruktīvās dzeltes diagnostikas un ārstēšanas metožu īss pārskats parāda ievērojamu progresu šajā virzienā pēdējos gados..

Patoģenētiskā terapija

Ursodeoksiholskābe (UDCA). Vienīgais vispārpieņemtais medikaments hroniskas holestātiskas slimības ārstēšanai ir UDCA. Spēja ārstēt holestāzi tiek uzskatīta par šīs zāles visvērtīgāko īpašību..

UDCA ir toksisko žultsskābju konkurents absorbcijas laikā tievās zarnās, kā arī uz hepatocītu un holangiocītu membrānām. Tiek uzskatīts, ka UDCA pozitīvā ietekme uz hroniskas holestāzes gaitu galvenokārt ir saistīta ar holangiocītu bojājuma samazināšanos ar toksiskām žultsskābēm (nomācot to sekrēciju un samazinot baseinu, samazinot to absorbciju silēmā)..

Turklāt UDCA stimulē žultsskābju un organisko anjonu transportēšanu hepatocītos un holangiocītos. Tas ietekmē vairākus procesus, kas saistīti ar hepatocītu transportētāja olbaltumvielām: to transkripcijas regulēšana; iekļaušana apikālā membrānā; fosforilēšana un defosforilēšana darbības vietās; un ietekmē arī eksocitozes procesus (aktivizējot no kalcija atkarīgo alfa olbaltumvielu kināzi) un transporta sistēmu ekspresiju žults epitēlijā (bikarbonāta holēze).

Faktisko UDCA citoprotektīvo efektu holestāzē nosaka tā spēja veidot dubultas molekulas, mijiedarbojoties ar lipofīlām membrānas struktūrām, un integrēties šūnu membrānā, palielinot izturību pret hepatocītu, holangiocītu un kuņģa-zarnu trakta epitēlija šūnu toksisko iedarbību..

UDCA imūnmodulējošās īpašības galvenokārt rodas toksisko žultsskābju skaita samazināšanās dēļ, kas holestāzes laikā izraisa I un II klases HLA molekulu ekspresiju uz hepatocītu un holangiocītu membrānām, kas veicina to atpazīšanu ar sekojošu iznīcināšanu citotoksisko T limfocītu veidā. Ilgstoša UDCA ievadīšana nomāc HLA antigēnu ekspresiju uz hepatocītu un holangiocītu membrānām, normalizē citotoksisko T limfocītu aktivitāti, ietekmē dipeptidilpeptidāzes-4 ekspresiju un interleikīna-2 veidošanos, samazina paaugstinātu eozinofilu saturu un samazina Igocitomocītu sintēzi..

Holangiocītu un hepatocītu apoptozes inhibēšana (galvenokārt ietekmē citohroma C izdalīšanos no mitohondrijiem uz citozīnu un kaspazes kaskādes iedarbināšanu) un antioksidantu īpašības, izmaiņas prostaglandīnu un taukskābju metabolismā un ietekme uz aknu reģenerāciju var kalpot par UDCA iedarbības papildu mehānismiem..

UDCA antifibrotiskā iedarbība ir saistīta ar fibroģenēzes aktivatoru satura samazināšanos un tiešu stellātu šūnu aktivitātes kavēšanu. Tiek uzskatīts, ka UDCA ietekme uz citohroma CYP3A4 indukciju ir svarīga žultsskābju un daudzu ksenobiotiku metabolismam [2, 5].

UDCA ietekmes dažādība nosaka ievērojamu fibrozes progresēšanas samazināšanos vairākās aknu slimībās.

Pārliecinošāk pierādītā UDCA pozitīvā ietekme tik patiesi holestātiskas slimības gadījumā kā primārā žults ciroze. Francijas, Kanādas un Ziemeļamerikas pacientu grupas ar 2–4 gadu novērošanu apvienotā analīze parādīja mirstības samazināšanos un nepieciešamību pēc aknu transplantācijas grupās ar mērenu un smagu slimības gaitu [34]. Barselonas pētījums, kurā piedalījās 192 pacienti, kuri UDCA saņēma 1,5–14 gadus, parādīja, ka atbildes reakcija uz UDCA (atbildes reakcija tika vērtēta pēc sārmainās fosfatāzes samazināšanās līmeņa) bija augstāka nekā prognozēta Mayo prognozēšanas modelī un atbilda iedzīvotājiem [33]..

UDCA devai 13–15 mg / kg dienā lielākajai daļai holestātisko slimību ir priekšrocība bioķīmiskajā reakcijā un izmaksās, salīdzinot ar zemām un lielām devām [10]. Izņēmums ir cistiskā fibroze, kad ieteicamas devas ir 20–30 mg / kg dienā [19]. Primārā sklerozējošā holangīta gadījumā ieteicamās devas nav definētas..

Ir pierādījumi par UDCA pozitīvo ietekmi uz narkotiku holestāzi, tostarp sakarā ar vienu no visbiežāk hepatotoksicitāti izraisošajām zālēm - amoksicilīnu / clavunate [28]..

Eiropas Aknu slimību pētījumu asociācija (EASL, 2009) holestātisko slimību ārstēšanā iesaka obligāti iecelt UDCA kā pamata terapiju daudzām aknu slimībām: primārā žults ciroze, primārais sklerozējošais holangīts, cistiskā fibroze, progresējošais ģimenes 3. tipa holestāze (PFIC 3), grūtnieču intrahepatiskā holestāze un apspriež tās mērķi narkotiku holestāzē un labdabīgā ģimenes holestāzē.

Līdz šim Krievijā nav oriģinālo narkotiku UDCA - Urso (Japāna). Šajā situācijā, izvēloties patentbrīvos medikamentus, kas ir plaši pārstāvēti vietējā farmācijas tirgū, galvenokārt jāvadās pēc cenas un kvalitātes attiecības. Saskaņā ar mūsu klīniskajiem iespaidiem vietējais preparāts UDCA Urdox, kas parādījās pēdējos gados, nav zemāks par vispārējām formām, kas iepriekš reģistrētas mūsu valstī.

S-adenosil-L-metionīns (SAMe) tiek izmantots arī daudzās aknu slimībās kā antikolestātisks līdzeklis. Tā dalība sulfācijas procesos, ieskaitot žultsskābes un taurīnu, noved pie toksisko brīvo žultsskābju skaita samazināšanās, kas uzlabo to izvadīšanu no hepatocītiem un veicina to izvadīšanu caur nierēm. Dalība strukturālo olbaltumvielu un fosfolipīdu sintēzē nodrošina šūnu membrānu un mitohondriju stabilizāciju un tādējādi uzlabo transporta sistēmu darbību. Ir eksperimentāli pierādījumi, ka SAMe samazina žultsskābju izraisītu apoptozi, kaut arī mazākā mērā nekā UDCA [12].

SAMe efektivitāte ir pierādīta pacientiem ar dažādas izcelsmes hronisku holestāzi [20, 21]. Nejaušinātos klīniskos pētījumos viņš parādīja spēju palielināt alkohola cirozes slimnieku dzīves ilgumu [30]. EASL (2009) aplūko tā lietošanu grūtnieču intrahepatiskajā holestāzē kā otrās līnijas medikamentu. Eksperimentālos pētījumos SAMe novērsa estrogēna izraisītu holestāzi. Nejaušināts pētījums [32], kurā piedalījās 72 pacienti ar psoriāzi, parādīja SAMe spēju novērst ciklosporīna A hepatotoksisko iedarbību, kas kavē žultsskābes transportu un samazina žults glutationu. SAMe antidepresīvo iedarbību nosaka serotonīna līmeņa paaugstināšanās, kas to var tuvināt sertralīnam, ko lieto holestāzes izraisīta ādas nieze..

Glikokortikosteroīdi (GCS) samazina bilirubīna līmeni hepatocelulārā dzelte (prednizona tests), bet neietekmē pašu holestāzi. To ievadīšana var mazināt tādus simptomus kā ādas nieze. Tajā pašā laikā kortikosteroīdu lietošana izraisa strauju kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos, palielinot osteoporozes risku, kā arī palielinot citu nevēlamu notikumu risku..

Tādēļ kortikosteroīdus ieteicams ierobežotam skaitam holestātisku slimību, kad imūnsupresijai ir galvenā patoģenētiskā iedarbība (IgG4-holangiopathy, autoimūnais hepatīts)..

Kodolreceptoru agonisti. 2011. gadā tika paziņoti par panākumiem otrajā zāļu klīniskā pētījuma posmā - obeticholic acid (Obeticholic Acid (INT-747)), kas ir farnesoid X receptoru agonists (Farnesoid X receptor (FXR)). Monoterapija ar šīm zālēm 59 pacientiem ar primāru žults cirozi 12 nedēļas izraisīja ievērojamu sārmainās fosfatāzes samazināšanos, salīdzinot ar placebo. Tas ir visticamākais kandidāts uz jaunām efektīvām zālēm primārās žults cirozes ārstēšanā..

Aknu transplantācija joprojām ir vienīgā metode, kā ārstēt pacientus ar progresējošu slimības gaitu un aknu dekompensācijas vai ļaundabīgu audzēju attīstību. Hronisku holestātisku slimību agrākajos posmos vājošu nespēju, izturīgu ādas niezi, smagu osteoporozi var uzskatīt par indikācijām iekļaušanai gaidīšanas sarakstā..

Ekstrahepatisko izpausmju ārstēšana

Galvenās holestāzes ekstrahepatiskās izpausmes ir nogurums un nieze.

Niezošas ādas ārstēšana. Eiropas un Amerikas aknu slimību asociācijas ir vienisprātis, izvēloties zāles holestatiskā ādas niezes ārstēšanai [19, 29].

I līnija: žultsskābju sekvestranti (holestiramīns - 4 g 4 reizes dienā).

II līnija: rifampicīns (150-300 mg / dienā ar iespējamu devas palielināšanu līdz 600 mg / dienā).

III līnija: perorālie opiātu antagonisti (naltreksons 50 mg / dienā).

IV līnija: sertralīns (75–100 mg / dienā).

EASL ieteikumos uzsvērts, ka šo zāļu neefektivitātes gadījumā var izmantot eksperimentālas ārstēšanas metodes un apspriest jautājumu par agrīnu aknu transplantāciju.

Žultsskābju sekvestranti (kolestiramīns) tiek izmantoti daudzus gadu desmitus, lai gan, tāpat kā lielākajai daļai "veco" narkotiku, to lietošanai nav pienācīgas pierādījumu bāzes. Krievijas Federācijā diemžēl pēdējos gados nav holestīramīna..

Rifampicīns ir grūtniecības X receptoru ierosinātājs, kas regulē toksisko žultsskābju biosintēzi, detoksikāciju un transportēšanu, tāpēc ar holestāzi rifampicīnam var būt ne tikai simptomātiska, bet arī patoģenētiska iedarbība. Rifampicīna efektivitāte saglabājas ilgstošas ​​lietošanas gadījumā (2 gadi) [11]. Rifampicīna hepatotoksicitātes gadījumi holestātisku aknu slimību gadījumā ir salīdzinoši reti [11]. Tomēr tā mērķim nepieciešama obligāta aknu parametru bioķīmiska kontrole [28].

Perorālie opiātu antagonisti (Naltreksons), iespējams, ietekmē niezi, samazinot opioiderģisko neirotransmisiju, un tiek uzskatīts, ka selektīvais serotonīna atpakaļsaistes inhibitors Sertralin ietekmē niezes uztveri [15]..

Antihistamīni, fenobarbiturāti un ondansetrons vairs nav ieteicami holestātiskas niezes ārstēšanai zemas efektivitātes un blakusparādību dēļ..

Citas iespējamās niezes apturēšanas metodes ir ekstrakorporālās metodes: albumīna dialīze, plazmaferēze.

Fizioterapija: ultravioletā apstarošana 9–12 minūtes dienā dažos gadījumos var mazināt ādas niezi un hiperpigmentāciju [6].

Nogurums, kas palielinās līdz ar slimības progresēšanu, ir viena no svarīgām problēmām daudzās holestātiskās slimībās. Tās ārstēšanai nav noteiktas terapijas..

Lai mazinātu nogurumu, EASL iesaka ārstēt vienlaicīgus stāvokļus (hipotireoze, anēmija, diabēts, depresija), izslēgt faktorus, kas veicina autonomu disfunkciju un miega traucējumus (pārmērīga antihipertensīvo zāļu izrakstīšana, kofeīna lietošana vakarā), izmantot psiholoģiskās atbalsta metodes [19]..

Modafinila (analeptiska viela, kas sākotnēji izstrādāta narkolepsijas ārstēšanai) lietošana, ko izmanto eksperimentālos pētījumos noguruma ārstēšanai primārā žultsceļu cirozes gadījumā, šķiet daudzsološa [23]..

Hroniskas holestāzes komplikāciju ārstēšana

Īpaša hronisku holestātisku slimību komplikācija ir taukos šķīstošu vitamīnu deficīts un osteoporoze.

Osteoporoze. Osteoporozes profilakse galvenokārt nozīmē papildu riska faktoru izslēgšanu tās attīstībai (smēķēšana, zema fiziskā aktivitāte utt.), Hormonu aizvietošanu sievietēm pēcmenopauzes periodā.

Tradicionāli hroniskas holestāzes gadījumā ieteicams pastāvīgi lietot kalcija (1000–1200 mg / dienā) un D vitamīna (400–800 SV / dienā) preparātus, lai gan EASL nav pierādīts [19]. Ar smagām kaulu sāpēm var būt efektīva kalcija glikonāta parenterāla ievadīšana 15 mg / kg dienā [6]..

Attīstoties smagai osteoporozei un vēl jo vairāk spontāniem lūzumiem, tiek ieteikti bisfosfonāti, galvenokārt Alendronāts, kuru efektivitātei ir pietiekama pierādījumu bāze [37]. Ir dati par parenterāli lietojamu bifosfonātu lietošanu. Nātrija fluorīda un estrogēna receptoru raloksifēna selektīva modulatora lietošanas rezultāti hepatogēnas osteoporozes gadījumā ir ierobežoti un pretrunīgi..

Taukos šķīstošo vitamīnu deficīts. D vitamīna izrakstīšana galvenokārt tiek uzskatīta par osteoporozes profilaksi. Ar klīniski izteiktu steatorrēzi vai samazinātu to koncentrāciju asinīs parasti ieteicams lietot perorāli A, E un K vitamīnus [19]. K vitamīna parenterālas formas tiek parakstītas asiņošanas novēršanai (piemēram, invazīvu procedūru laikā pret holestāzi) [19].

Noslēgumā mēs sakām, ka dziļa izpratne par holestāzes attīstības mehānismiem un tās cēloņu identificēšana var kalpot par atslēgu šīs pacientu kategorijas terapeitiskajā un / vai ķirurģiskajā taktikā..

Literatūra

  1. Ivashkin V. T., Bueverov A. O. Autoimūnas aknu slimības klīnicista praksē. M.: Vesti, 2001.102 s.
  2. Nadinskaya M. Yu: pētījums par ursodeoksiholskābes izmantošanu hepatoloģijā no medicīnas viedokļa, pamatojoties uz zinātniskiem pierādījumiem // Consilium Medicum. 2003. V. 5. Nr. 6. 318. – 322.
  3. Podymova S. D. Aknu slimības. M.: Medicīna, 1998.704 s.
  4. Podymova S. D. Intrahepatiskā holestāze: patoģenēze un ārstēšana mūsdienu perspektīvā // Consilium Medicum. 2004.6 (2). S. 3-6.
  5. Potjaženko M. M., Nevoyt A. V. Hepatoprotektīvā terapijas pakalpojums ar ursodeoksiholskābi // Ukrainas veselība, 2007. Nr. 18. Lpp. 68–71.
  6. Šerloks Š., Doļijs J. Aknu un žults ceļu slimības: Praktiskas. rokas: Per. no angļu valodas Ed. Z. G. Aprosina, N. A. Mukhina. M.: GEOTAR-zāles, 1999.864 s.
  7. Yakovenko E. P. Žults veidošanās pārkāpumi un to korekcijas metodes // Consilium Medicum. 2002. Papildizdevums. S. 3-5.
  8. Yakovenko E.P., Grigorjevs P.Ya., Agafonova N.A., Yakovenko A.V. Intrahepatiskā holestāze - no patoģenēzes līdz ārstēšanai // Pract. ārsts. 1998. Nr. 13. P. 20–23.
  9. Andersons J. M. Leaky + Sunetion un Cholestas: cieša korelācija // Gastroenteroloģija. 1996. V. 110. P. 1662–1665.
  10. Angulo P., Dickson E. R., Therneau T. M. et al. Triju ursodeoksiholskābes devu salīdzināšana primārās žultsceļu cirozes ārstēšanā: randomizēts pētījums // J. Hepatol. 1999. V. 30. Nr. 5. 830–835. Lpp.
  11. Bachs L., Pares A., Jeļena M. et al. Ilgstošas ​​rifampicīna ievadīšanas ietekme uz primāro žultsceļu cirozi // Gastroenteroloģija. 1992. V. 102, Nr. 6. P. 2077–2088.
  12. Benz C. Angermuller S., Kloters-Plachky P., Sauer P., Stremmel W., Stiehl A. S-adenozilmetionīna ietekme pret tauroursodeoksiholskābi uz žultsskābes izraisītu apoptozi un citolīzi žurku hepatocītos // Eur. J. Klin. Invest. 1998.V 28. (7). 577-583 lpp.
  13. Boix J., Zuniga V. L., de Vega Moreno V., Domenech E., Gassull M. A. Ampulāru audzēju endoskopiskā rezekcija: 21 gadījuma 12 gadu pārskats // Surg. Endosc. 2009. V. 23. P. 45–49.
  14. Bianci G., Bugianesi E., Ronchi M. et al. Glutācijas kinētika normālam cilvēkam un pacientiem ar aknu cirozi // J. Hepatol. 1997. V. 26. (3). 606. – 613.
  15. Browning J., Combes B., Mayo M. J. Sertralīna kā holestatiskā niezes ārstēšanas ilgtermiņa efektivitāte pacientiem ar primāro žultsceļu cirozi // Am. J. Gastroenterols. 2003. V. 98. P. 2736–2741.
  16. Cheng C., Sherman S., Fogel E. L., McHenry L., Watkins J. L., Fukushima T., Howard T. J., Lazzell-Pannell L., Lehman G. A. L. Endoskopiskā čūsku papillektomija divpadsmitpirkstu zarnas papilāru audzējiem // Gastrointest. Endosc. 2004. V. 60. P. 757–764.
  17. Davids P. H., Groen A. K., Rauws E. A. et al. Randomizēts patstāvīgi paplašinošu metāla stendu salīdzinājums ar polietilēna stentiem, lai panāktu distālo ļaundabīgo žultsceļu obstrukciju // Lancet. 1992. V. 340. P. 1488. lpp.
  18. Dumoulīns F. L., Gerhards T., Fukss S. et al. II fāzes fotodinamiskās terapijas un metāla stenta kā paliatīvās ārstēšanas līdzeklis nereresecējamas hilar holangiokarcinomas ārstēšanai // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. 860. lpp.
  19. EASL. Klīniskās prakses vadlīnijas: holestātisku aknu slimību pārvaldība // Journal of Hepatology. 2009. V. 5. P. 237. – 267.
  20. Fiorelli G. S-adenosilmetionīns hroniskas aknu slimības intragepatiskās holestāzes ārstēšanā: lauka izmēģinājums // Current Therapeutic Research. 60. (6). 335–348.
  21. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G., Fiaccadori F., Bortolini M., Di Padova C. Perorāls S-adenozilmetionīns simptomātiski ārstējot intrahepatisko holestāzi. Dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums // Gastroenteroloģija. 1990. V. 99 (1). 211. – 215. Lpp.
  22. Fumex F., Coumaros D., Napoleon B. et al. Līdzīga veiktspēja, bet augstāks holecistīta līmenis ar apsegtiem žults stentiem: izriet no perspektīva daudzcentru novērtējuma // Endoskopija. 2006. V. 38. 787. lpp.
  23. Ian Gan S., de Jongh M., Kapla M. M. Modafinil novājinoša noguruma ārstēšanā primārā žultsceļu cirozes gadījumā: klīniskā pieredze // Dig. Dis. Sci. 2009.V 54. (10). 2242–2246 lpp.
  24. Harewood G. C., barons T. H., Rumalla A. et al. Pilotpētījums, lai novērtētu pacienta iznākumu pēc progresējošas holangiokarcinomas fotodinamiskās terapijas endoskopiskās pielietošanas // J. Gastroenterol. Hepatols. 2005. V. 20. 415. lpp.
  25. Hintze R. E., Abou-Rebyeh H., Adler A. et al. Magnētiskās rezonanses cholangiopancreatography vadīts vienpusējs endoskopiskais stenta izvietojums Kļatsina audzējiem // Gastrointest. Endosc. 2001. V. 53. 40. lpp.
  26. Isayama H., Komatsu Y., Tsujino T. et al. Perspektīvs randomizēts pētījums par “segtiem” un “nesegtiem” dimantu stentiem distālās ļaundabīgas žultsceļu obstrukcijas ārstēšanai // Zarnas. 2004. V. 53. P. 729. lpp.
  27. Kaassis M., Boyer J., Dumas R. et al. Plastmasas vai metāla stendi ļaundabīgai striktūrai no kopējā žultsvada? Nejaušināta prospektīva pētījuma rezultāti // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. 178. lpp.
  28. Katsinelos P., Vasiliadis T., Xiarchos P. et al. Ursodeoksiholskābe amoksicilīna-klavulanāta kālija izraisītas intrahepatiskas holestāzes ārstēšanai: ziņojumu par diviem gadījumiem // Eur. J. Gastroenterols. Hepatols. 2000. V. 12. P. 365–368.
  29. Lindors K. D., Geršvins M. E., Poupons R. et al. Primārā žultsceļu ciroze // Hepatoloģija. 2009. V. 50 (1). 291.-308.lpp.
  30. Mato J. M., Camara J., de Fernandez P. J., Caballeria L., Coll S., Caballero A. et al. S-adenozilmetionīns alkoholiskā aknu cirozes gadījumā: randomizēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts, daudzcentru klīnisks pētījums // J. Hepatol. 1999. V. 30. P. 1081-1089.
  31. Nam Q. N., Kenneth F. B., Janak N. S. Cholangioscopy and pancreatoscopy // Kuņģa-zarnu trakta endoskopija. 2009. V. 70 (6).
  32. Neri S., Signorelli S. S., Ierna D., Mauceri B., Abate G., Bordonaro F., Cilio D., Malaguarnera M. Ademetionīna (S-adenosilmetionīna) loma ciklosporīna izraisītā holestāzē // Klīniskā narkotiku izpēte. 2002. V. 22. P. 191. – 195.
  33. Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Ursodeoksiholskābes ilgtermiņa ietekme uz primāro žultsceļu cirozi: dubultmaskētā kontrolētā daudzcentriskā pētījuma rezultāti // J. Hepatol. 2000. V. 32. (4). 561-566 lpp.
  34. Poupon R. E., Lindor K. D., Cauch-Dudek K. et al. Nejaušinātu kontrolētu ursodeoksiholskābes pētījumu kombinēta analīze primārā žultsceļu cirozes gadījumā // Gastroenteroloģija. 1997. V. 113. (3). 884. – 890. Lpp.
  35. Princis M. I., Burts A. D., Džounss D. E. Hepatīts un aknu disfunkcija ar rifampicīna terapiju niezes gadījumā primārā žults cirozes gadījumā // Zarnas. 2002. V. 50 (3). 436–439.
  36. Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. Perorāla naltreksona ārstēšanas efektivitāte un drošība holestāzes niezes gadījumā, krustenisks, dubultā akls, placebo kontrolēts pētījums // J. Hepatol. 2002. V. 37 (6). 717–722. Lpp.
  37. Zein C. O., Jorgensen R. A., Clarke B., Wenger D. E., Keach J. C., Angulo P., Lindor K. D. Alendronāts uzlabo kaulu minerālo blīvumu primārā žultsceļu cirozes gadījumā: randomizēts placebo kontrolēts pētījums // J. Hepatol. 2000. V. 32. P. 561–566.

A. J. Baranovskis *, medicīnas zinātņu doktors, profesors
K. L. Reičelsons *, medicīnas zinātņu kandidāts, asociētais profesors
N. V. Semenovs *, medicīnas zinātņu kandidāts, asociētais profesors
EG Solonitsin **, medicīnas zinātņu kandidāts

* GBOU VPO SZGMU viņus. I. I. Mechnikov, Krievijas Veselības un sociālās attīstības ministrija,
** vārdā nosaukta FSBI Valsts klīniskā slimnīca Nr L. G. Sokolova FMBA no Krievijas, Sanktpēterburga

Holestāze - simptomi

Medicīnas ekspertu raksti

Galvenie holestāzes (gan akūtas, gan hroniskas) simptomi ir ādas nieze un malabsorbcija. Hroniskas holestāzes gadījumā tiek novēroti kaulu bojājumi (aknu osteodistrofija), holesterīna nogulsnes (ksantomas, ksanthelasma) un ādas pigmentācija melanīna uzkrāšanās dēļ. Atšķirībā no pacientiem ar hepatocelulāru slimību vājums un nogurums nav raksturīgi. Objektīva aknu pārbaude, kā likums, ir palielināta, ar gludu malu, sablīvēta, nesāpīga. Splenomegālija nav raksturīga, ja nav žults cirozes un portāla hipertensijas. Izkārnījumu krāsa mainīta.

Niezoša āda un dzelte

Ādas nieze un dzelte parādās ar ļoti izteiktu hepatocītu ekskrēcijas funkcijas pārkāpumu.

Ādas niezi ar holestātisko sindromu izraisa aknās sintezētie prurigēni, kā arī endogēnie opiātu savienojumi, kas iedarbojas uz centrālajiem neirotransmiteru mehānismiem. Droši vien noteiktu lomu ādas niezes parādīšanā spēlē žultsskābju uzkrāšanās asinīs un to kairinājums ādas nervu galos. Tomēr starp niezes intensitāti un žultsskābju līmeni asinīs nav tiešas tiešas korelācijas. Ādas nieze ar holestāzes sindromu var būt ļoti izteikta, pat sāpīga, padara pacientus aizkaitināmu, traucē miegu, liek tai pastāvīgi saskrāpēt. Ādai tiek noteikti vairāki skrāpējumi, nobrāzumi, kas var inficēties, āda sabiezē, kļūst sausa (to veicina taukos šķīstošā A vitamīna deficīts, kura absorbcija tiek traucēta holestāzes laikā).

Tiek pieņemts, ka ādas niezi ar holestāzi izraisa savienojumi, kas parasti izdalās ar žulti un, iespējams, sintezējas aknās (par to liecina niezes izzušana aknu mazspējas terminālajā stadijā). Holestiramīna uzņemšana ir efektīva, tomēr narkotikām piemīt spēja saistīt daudzus savienojumus, kas neļauj izolēt īpašu līdzekli, kas ir atbildīgs par niezes attīstību..

Lielāka uzmanība tiek pievērsta savienojumiem, kas var izraisīt ādas niezi, iedarbojoties uz centrālajiem neiromediatoru mehānismiem. Dati no eksperimentāliem pētījumiem ar dzīvniekiem un zāļu testu rezultāti liecina par endogēno opioīdu peptīdu lomu niezes attīstībā. Dzīvniekiem ar holestāzi rodas pretsāpju stāvoklis endogēno opiātu uzkrāšanās dēļ, ko var izvadīt naloksons. Ārstējot naloksonu, niezes smagums pacientiem ar holestāzi samazinās. Ondansetrona 5-HT3-serotonīna receptoru antagonists arī mazina niezi pacientiem ar holestāzi. Nepieciešami turpmāki pētījumi par niezes patoģenēzi un efektīvu un drošu metožu meklēšana, lai apkarotu šo sāpīgo, dažreiz novājinošo holestāzes simptomu..

Dzelte var parādīties vienlaikus ar holestāzi, un dažreiz tā pievienojas vēlāk. Galvenais dzeltes cēlonis ir bilirubīna izdalīšanās un tā iekļūšanas asinīs pārkāpums. Pārmērīgs bilirubīna līmenis asinīs izraisa atbilstošu ādas krāsošanu. Ar ilgstošu holestāzes sindromu dzelte var iegūt zaļganu vai tumšu olīvu nokrāsu. Parasti ievērojams ādas un redzamo gļotādu dzeltenums parādās, ja bilirubīna līmenis asinīs ir 50 μmol / l un augstāks.

Retos gadījumos ar tā saukto disociēto holestāzi bilirubīna izdalīšanās var netikt traucēta un dzelte nav klāt.

Ādas ksantomas

Ādas ksantomas ir diezgan izplatīts un raksturīgs holestāzes marķieris. Ksantomas ir plakanas vai nedaudz paaugstinātas dzeltenas ādas formas, kurām ir maiga konsistence. Parasti tie atrodas ap acīm (augšējā plakstiņa rajonā - ksanthelasma), plaukstas krokās, zem piena dziedzeriem, uz kakla, krūtīm un muguras. Ksantomas tuberkulu formā var atrasties uz lielo locītavu ekstensora virsmas, sēžamvietās. Varbūt pat nervu, cīpslu apvalku, kaulu bojājumi. Ksantomas izraisa lipīdu aizture organismā, hiperlipidēmija un lipīdu nogulsnēšanās ādā. Ksantomas parasti parādās ar hiperholesterinēmiju, kas pārsniedz 11 mmol / L, un pastāv 3 mēnešus vai ilgāk. Kad tiek novērsti holestāzes cēloņi un normalizēts holesterīna līmenis, ksantomas var izzust.

Ādas ksantomas attīstās proporcionāli seruma lipīdu līmenim. Ksantomu parādīšanās notiek ilgstoši (vairāk nekā 3 mēnešus) holesterīna līmeņa paaugstināšanās serumā vairāk nekā 11,7 μmol / L (450 mg%). Ksantomas izzūd ar holestāzes izšķirtspēju un holesterīna līmeņa normalizāciju vai aknu mazspējas terminālā stadijā.

Acholia fekālijas un steatorrhea

Ar holestāzes sindromu fekālijas mainās, kļūst baltas (aholiskas), kas rodas tāpēc, ka tajā nav sterkobilinogēna, kas neveidojas resnajā zarnā, jo divpadsmitpirkstu zarnā nav žults. Tajā pašā laikā tiek traucēta tauku uzsūkšanās tievajās zarnās (žultsskābju trūkuma dēļ), kas noved pie steatorrēzes ("tauku" fekālijām)..

Steatorrēzi izraisa nepietiekams žults sāļu saturs zarnu lūmenā, kas nepieciešams tauku un taukos šķīstošo A, D, K, E vitamīnu absorbcijai, un tas atbilst dzeltes smagumam. Nav pietiekamas lipīdu micelāras izšķīšanas. Izkārnījumi kļūst šķidri, nedaudz krāsaini, apjomīgi, nogurdinoši. Pēc fekāliju krāsas var spriest par žults ceļu aizsprostojuma dinamiku (pilnīga, periodiska, izzūdoša).

Izteikta un ilgstoša traucēta tauku absorbcija veicina svara zaudēšanas attīstību.

Taukos šķīstošo vitamīnu deficīts

Ar holestāzes sindromu tiek traucēta taukos šķīstošo A, D, E, K vitamīnu absorbcija un parādās atbilstošās hipovitaminozes klīniskās pazīmes..

D vitamīna deficīts noved pie tā saucamās aknu osteodistrofijas attīstības. To veicina arī vienlaicīgs kalcija absorbcijas pārkāpums zarnās. Aknu osteodistrofija izpaužas ar kaulu bojājumiem, difūzās osteoporozes attīstību, kurai raksturīgas sāpes kaulos, mugurkaulā, viegli notiekoši kaulu lūzumi, īpaši ribas, mugurkaula kompresijas lūzumi.

Osteoporozes attīstībā ir iesaistīts ne tikai D vitamīna deficīts un traucēta kalcija uzsūkšanās zarnās, bet arī tādi faktori kā paratheidīta hormona pārprodukcija, nepietiekama kalcitonīna sekrēcija un osteoblastu proliferācijas samazināšanās pārmērīga bilirubīna ietekmē..

K vitamīna deficīts izpaužas kā protrombīna līmeņa pazemināšanās asinīs un hemorāģiskais sindroms.

E vitamīna deficīts izpaužas kā traucēta smadzeņu darbība (smadzenīšu ataksija), perifēra polineuropatija (nejutīgums, dedzinoša sajūta kājās, kāju muskuļu vājums, jutības un cīpslu refleksu samazināšanās), tīklenes deģenerācija.

E vitamīna deficīta klīniskās pazīmes visbiežāk tiek novērotas bērniem un daudz retāk pieaugušajiem.

A vitamīna deficīts izpaužas kā ādas (īpaši plaukstas) sausums un lobīšanās un redzes pasliktināšanās tumsā (adaptācijas samazināšanās tumsā - “nakts aklums”).

Akmeņu veidošanās žults ceļu

Akmeņu veidošanos žults ceļu var novērot ar ilgstošu holestāzes esamību. Klīniskā un instrumentālā diagnostika. Ir iespējamas žultsakmeņu slimības komplikācijas ar baktēriju holangītu, kuru galvenie simptomi ir sāpes labajā hipohondrijā, drudzis ar drebuļiem, palielinātas aknas).

Aknu osteodistrofija

Kaulu bojājumi ir hronisku aknu slimību, īpaši holestatisku, komplikācija, kurā tā tiek vispusīgāk izpētīta. Ir kaulu sāpes un lūzumi. Iespējamie cēloņi tam ir osteomalācija un osteoporoze. Pētījumi par primāro žultsceļu cirozi un primāro sklerozējošo holangītu parādīja, ka vairumā gadījumu kaulu bojājumi rodas osteoporozes dēļ, lai gan arī osteomalācijai ir zināma nozīme..

Kaulu bojājumi izpaužas kā muguras sāpes (parasti krūšu kurvī vai jostas daļā), samazināta augšana, skriemeļu ķermeņu saspiešana, lūzumi ar minimāliem ievainojumiem, īpaši ribām. Mugurkaula rentgenstūris atklāj skriemeļu ķermeņu blīvuma un kompresijas lūzumu samazināšanos.

Kaulu minerālo blīvumu var noteikt ar divkāršās absorbcijas fotometriju. 31% no 123 sievietēm ar primāru žults cirozi, izmantojot šo metodi, tika atklāti smagi kaulu bojājumi. Pēc tam 7% cilvēku bija lūzumi. Kaulu minerālā blīvuma samazināšanās ir konstatēta arī pacientiem ar progresējošu progresējošu sklerozējošu holangītu ar paaugstinātu bilirubīna līmeni..

Kaulu bojājuma patoģenēze nav pabeigta. Tiek apsvērti vairāki faktori. Kaulu audu normālu struktūru uztur divu dažādu procesu līdzsvars: kaulu rezorbcija, izmantojot osteoklastus, un jauna kaula veidošanās ar osteoblastiem. Kaulu audu pārveidošana sākas ar kaula neaktīvo zonu šūnu skaita samazināšanos. Osteoklasti, resorbējot kaulu, veido spraugas. Pēc tam šīs šūnas tiek sajauktas ar osteoblastiem, kas aizpilda spraugas ar jauniem kauliem (osteoīdi), kolagēnu un citiem matricas proteīniem. Tad notiek no kalcija un attiecīgi no D vitamīna atkarīgā osteoīda mineralizācija. Kaulu metabolisma traucējumi ietver divas galvenās formas: osteomalāciju un osteoporozi. Ar osteoporozi tiek novērots kaulu (matricas un minerālu elementu) zudums. Ar osteomalāciju cieš osteoīdu mineralizācija. Kaulu traucējumu pārbaude hroniskas holestāzes gadījumā tika veikta, izmantojot biopsiju, un kaulu audu izpēte, izmantojot īpašas metodes.

Pētījumi liecina, ka vairumā gadījumu aknu osteodistrofiju attēlo osteoporoze. Hronisku holestātisku slimību gadījumā tika konstatēts gan jauna kaulaudu veidošanās samazināšanās, gan kaulu rezorbcijas palielināšanās. Ir ierosināts, ka bojājuma agrīnā, dokirotiskā stadijā tiek traucēta kaulu veidošanās, savukārt cirozes gadījumā palielinās rezorbcija. Sievietēm bez aknu slimībām menopauzes laikā pastiprinās jaunu kaulu veidošanās un kaulu rezorbcijas procesi, kuros pārsvarā ir pēdējie. Tam var būt nozīme kaulu bojājumos primārā žultsceļu cirozes gadījumā sievietēm menopauzes laikā..

Osteoporozes cēlonis hronisku holestātisku aknu slimību gadījumā nav pilnībā noskaidrots. Daudziem faktoriem, kas saistīti ar kaulu metabolismu, var būt patoģenētiska nozīme: D vitamīnam, kalcitonīnam, paratheidīta hormonam, augšanas hormonam, dzimumhormoniem. Kaulu stāvokli pacientiem ar hronisku holestāzi ietekmē tādi ārēji faktori kā ierobežota mobilitāte, nepietiekams uzturs un muskuļu masas samazināšanās. D vitamīna līmenis tiek samazināts malabsorbcijas, nepietiekamas barības uzņemšanas un nepietiekamas saules iedarbības dēļ. Tomēr ārstēšana ar D vitamīnu neietekmē kaulu stāvokli. Netiek traucēti D vitamīna aktivizācijas procesi aknās (25-hidroksilēšana) un nierēs (1-hidroksilēšana)..

Jaunākie pētījumi liecina par osteoblastu proliferācijas samazināšanos ar plazmu, kas iegūta no pacientiem ar dzelti; savukārt inhibējošo efektu radīja nekonjugēts bilirubīns, bet ne žultsskābes | 451. Šie dati ļauj izskaidrot kaulu veidošanās pārkāpumus hroniskas holestāzes gadījumā, taču ir nepieciešams papildu apstiprinājums.

Ārstēšana ar ursodeoksiholskābi neaptur kaulu zudumu pacientiem ar primāru žultsceļu cirozi. Pēc aknu transplantācijas kaulu blīvums palielinās tikai pēc 1-5 gadiem. Pirmā gada laikā spontāni lūzumi bieži tiek novēroti 35% pacientu ar primāro sklerozējošo holangītu. Varbūt viens no lūzumu biežuma iemesliem ir kortikosteroīdu lietošana imūnsupresijas nolūkos. D vitamīna līmenis vairākus mēnešus pēc transplantācijas neatgriežas normālā stāvoklī. Šajā sakarā ir ieteicama aizstājterapija..

D vitamīna līmeņa noteikšanai pacientiem ar hronisku holestāzi ir liela nozīme, jo osteomalācija, neraugoties uz tās retumu, ir viegli ārstējama. Pētot sārmainās fosfatāzes izoenzīmus serumā, papildus aknām var palielināt fermenta kaulu frakciju. Pēc kalcija un fosfora līmeņa serumā nav iespējams paredzēt kaulu izmaiņu attīstību. Radiogrāfija atklāj osteomalācijai raksturīgās izmaiņas: pseidokaulu lūzumi, brīvākas zonas. Roku radiogrāfija atklāj kaulu audu retumu. Kaulu biopsija atklāj plašu, nekalcificētu osteoīdu masu, kas apņem trabekulus. D vitamīna līmeņa pazemināšanās iemesli ir daudz. Pacienti ar hronisku holestāzi nepavada pietiekami daudz laika gaisā saulē, ievēro nepietiekamu uzturu. Steatorrēzi, malabsorbciju var pastiprināt ilgstoša holestiramīna lietošana.

Vēl viena kaulu patoloģijas izpausme ir sāpīga potīšu un plaukstas locītavu osteoartropātija - nespecifiska hroniskas aknu slimības komplikācija.

Pavājināta vara metabolisms

Apmēram 80% absorbētā vara parasti izdalās ar žulti un tiek noņemti ar fekālijām. Ar visu veidu holestāzi, bet īpaši ar hronisku (piemēram, ar primāru žults cirozi, primāru sklerozējošu holangītu, žults ceļu atreziju), varš uzkrājas aknās Vilsona slimībai raksturīgās koncentrācijās vai pat pārsniedz tās. Retos gadījumos var atklāt pigmentētu radzenes gredzenu, kas atgādina Kaisera-Fleišera gredzenu.

Vara nogulsnes aknās tiek atklātas ar histoķīmisko izmeklēšanu (iekrāsojot ar rodianīnu), un to var noteikt ar biopsijas palīdzību. Krāsojot ar orceīnu, tiek noteikts ar varu saistošs proteīns. Šīs metodes netieši apstiprina holestāzes diagnozi. Varš, kas uzkrājas holestāzes laikā, acīmredzot, nerada hepatotoksisku efektu. Elektronu mikroskopija nosaka vara elektronu blīvās lizosomās, tomēr organellu izmaiņas, kas saistītas ar Vilsona slimībai raksturīgā citosola vara darbību, netiek novērotas. Ar holestāzi varš uzkrājas hepatocītu iekšpusē netoksiskā formā..

Aknu šūnu mazspējas attīstība

Aknu šūnu mazspēja attīstās lēni, aknu darbība holestāzes gadījumā ilgstoši paliek neskarta. Aknu mazspēja pievienojas, ja dzelte ilgst 3–5 gadus; par to liecina strauja dzeltes palielināšanās, ascīta parādīšanās, edēma, seruma albumīna līmeņa pazemināšanās. Ādas nieze samazinās, asiņošana nav ārstējama, parenterāli ievadot K vitamīnu. Terminālajā stadijā attīstās aknu encefalopātija..

Zāļu mikrosomāla oksidēšana. Pacientiem ar intrahepatisku holestāzi citohroma P450 satura samazināšanās ir proporcionāla holestāzes smagumam..

Holestāzes ekstrahepatiskie simptomi

Papildus tādām spilgtām pazīmēm kā dzelte un ādas nieze, ar holestāzi ir arī citas, mazāk pamanāmas izpausmes, kas pētītas galvenokārt ar žults ceļu aizsprostojumu. Nopietnas komplikācijas var rasties, ja pacients ir novājināts (dehidratācija, asins zudums, ķirurģija, diagnostikas un ārstēšanas procedūras). Tiek traucēta sirds un asinsvadu sistēmas aktivitāte, tiek traucētas asinsvadu reakcijas, reaģējot uz arteriālo hipotensiju (asinsvadu sašaurināšanos). Paaugstināta nieru jutība pret arteriālās hipotensijas un hipoksijas postošo iedarbību. Ķermeņa aizsargājošās reakcijas tiek pārkāptas ar sepsi, brūču sadzīšanu. Protrombīna laika palielināšanos koriģē, ievadot K vitamīnu, tomēr asinsreces traucējumu cēlonis var būt trombocītu disfunkcija. Kuņģa gļotāda kļūst vairāk pakļauta čūlai. Šādu izmaiņu iemesli ir dažādi. Žultsskābes un bilirubīns traucē vielmaiņu un šūnu darbību. Izmaiņas seruma lipīdu sastāvā ietekmē membrānu struktūru un funkcijas. Endotoksēmijai var būt kaitīga ietekme. Tādējādi vielmaiņas un funkcionālie traucējumi pacientiem ar holestāzi un smagu dzelti noteiktos apstākļos (operācija, diagnostika un ārstēšanas procedūras) var izraisīt akūtas nieru mazspējas attīstību, asiņošanu, ko papildina slikta brūču sadzīšana un augsts sepsa risks..

Pie reti sastopamām iedzimtām holestāzes formām pieder Summerskill sindroms un Balera slimība (sindroms).

Summerskill sindroms - labdabīga atkārtota ģimenes holestāze, kurai raksturīgas atkārtotas holistiskas dzeltes epizodes, sākot jau agrā bērnībā, un labvēlīga gaita (bez aknu cirozes iznākuma).

Bīlera slimība (sindroms) ir progresējoša intrahepatiska ģimenes holestāze, ko izraisa gēnu patoloģija XVIII hromosomā, kurai raksturīga letāla gaita ar agrīnu žults cirozes veidošanos un nāvi.

Grūtnieču intrahepatiskā holestāze - labdabīga slimība, kas attīstās grūtniecības laikā, kas izpaužas kā holestāzes sindroms.

Slimības patoģenēze ir saistīta ar palielinātu progesterona, estrogēnu, placentas hormonu sekrēciju un augstu holesterīna sintēzi aknās. Iespējams, ka grūtniecība predisponē iepriekš pastāvošu žults sekrēcijas ģenētisko defektu parādīšanos. Intrahepatiska holestāze grūtniecēm attīstās pēdējos grūtniecības mēnešos un izpaužas kā dzelte, nieze un holestāzes laboratoriskās pazīmes.

Aknu histoloģiskā izmeklēšana atklāj centrolobulāru holestāzi bez hepatocītu nekrozes.

Pēdējos gados tiek apspriests sindroms "izzūd žultsvadi". Tas ietver slimības, kurām raksturīga žultsvadu samazināšanās:

  • primārā žults ciroze;
  • primārais sklerozējošais holangīts;
  • autoimūns holangīts (klīniski un morfoloģiski saskanīgs ar primāro žults cirozi, bet atšķiras no tā, ja nav antimitohondriju antivielu);
  • zināmas etioloģijas holangīts (ar citomegalovīrusa infekciju, kriptosporidiozi, uz imūndeficīta stāvokļu fona, ieskaitot AIDS);
  • atkārtots baktēriju holangīts ar intrahepatisko kanālu cistu infekciju (ar Karoli slimību);
  • iedzimta žults ceļu atrezija vai hipoplāzija;
  • holestāze primocistiskās fibrozes un sarkoidozes gadījumā.